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高华研究组发现介导乳腺癌向多个器官转移的信号通路
  发表时间:2016-07-07  阅读次数:421
     Cell 杂志于2016年6月30号,发表同济大学生命科学与技术学院 / 东方医院肿瘤转移研究所 / 转化医学高等研究院高华教授研究组和 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Filippo G. Giancotti 教授研究组合作完成的题为 Multi-organ Site Metastatic Reactivation Mediated by Non-canonical Discoidin Domain Receptor 1 Signaling 的研究论文。本文利用乳腺癌转移复发的小鼠模型,结合全基因组功能相关的遗传学筛选,鉴定出四次跨膜蛋白 TM4SF1,和它介导的 collagen-DDR1-TM4SF1-Syntenin2-PKCα- Jak2-Stat3 信号转导通路,能够促进乳腺癌在多种靶器官的转移复发。
       肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤病人死亡的最直接的原因。那些在乳腺癌发生早期,离开原发位的肿瘤细胞,会在肺,骨,和脑等多个远端器官,播种生长成致命的转移病灶。尽管肿瘤转移复发有重要的临床意义,但是对于它的研究,却非常薄弱,特别是在向多个靶器官转移的过程中,是否存在有核心的信号转导通路和转录调控,仍然不清楚。
       利用乳腺癌转移复发的小鼠模型,我们设计了一套高通量,全基因组水平,大规模的筛选模型,寻找到了一些与肿瘤转移直接相关的分子,其中一个强有力的促转移基因是 TM4SF1 (PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014)。TM4SF1 是一个进化上特异的四次跨膜蛋白家族的成员,作为一个“肿瘤特异性”的抗原,它在肺癌,结直肠癌,乳腺癌,和卵巢癌等多种肿瘤中都表达上调。基于我们实验室2014年发表于 PNAS 的研究基础之上,在本研究中,我们提供了充分的实验证明,TM4SF1 蛋白促进了乳腺癌细胞在多个靶器官的转移复发。TM4SF1 通过耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体 DDR1,到下游 PKC 和 JAK2-STAT3 信号通路,并且进一步促进下游 Sox2,Oct4,和 Nanog 等转录因子的表达,来发挥功能。对临床样本的分析证明了这个信号通路和乳腺癌病人转移复发和生存的高度相关性。
       在以往大量研究的基础上,近来很多学者提出了这样一种假设,在肿瘤转移疾病中,抑制来自于肿瘤微环境的信号通路会显著的增强化疗和靶向治疗的疗效。我们的研究分离鉴定出的这个广谱的维持肿瘤微环境的信号通路,可能是这种新的治疗方式的首要靶点。基于此,我们将进一步研究在肿瘤转移治疗中,利用抗体或其它的生物手段破坏 DDR1 和 TM4SF1 之间的相互作用,或者新的、安全的 JAK2 激酶抑制剂,并且结合已有的化疗和靶向治疗,是否会达到更好的治疗效果。
       生科院2013级硕士研究生高雅群,和2012级直博生胡健为本文的共同作者。生科院江赐忠教授提供了大力帮助。本研究工作得到国家重大科学研究计划(973),国家自然科学基金,上海千人计划,上海高校特聘教授(东方学者),同济大学985专项经费,和东方医院启动基金的支持。
       文章链接:http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(16)30738-3

 

 

TM4SF1 Combines with DDR1 to Promote Tyrosine Kinase-independent Signaling and Metastasis:

TM4SF1 promotes non-canonical DDR1 signaling by recruiting syntenin 2 and PKC, thus allowing transphosphorylation and activation of JAK2. In response to collagen I – and presumably resulting from the constitutive association of TM4SF1 with the PDZ domain-containing scaffold syntenin 2 – PKCα is recruited in proximity of the plasma membrane and phosphorylates and activates DDR1-associated JAK2, leading to activation of STAT3.